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托泊替康口服剂型和静脉剂型治疗复发性上皮性卵巢癌病人的随机临床试验
      发布时间:2017-07-20
European Journal of Cancer 38(2002)57-63 (欧洲癌症杂志. 2002; 38: 57-63) 托泊替康口服剂型和静脉剂型治疗复发性上皮性卵巢癌病人的随机临床试验 Gore, M.a; Oza, A.b; Rustin, G.c; Malfetano, J.d; Calvert, H.e; Clarke-Pearson, D.f; Carmichael, J.g; Ross, G.h; Beckman, R.A.i; Fields, S.Z.ia. 英国伦敦皇家马斯丹医院
b. 加拿大多伦多玛格丽特公主医院
c. 英国米多克斯维蒙山医院
d. 美国纽约联邦大学阿尔伯尼医学院
e. 英国新城总医院
f. 美国北卡莱罗纳多翰姆
g. 英国诺丁汉城市医院
h. 英国哈洛史克比成制药公司
i. 美国克力治维尔史克比成制药公司
 摘要: 一项在欧洲、南非和北美进行的多中心、随机临床试验比较了复发性卵巢上皮癌患者口服与静脉滴注托泊替康的有效性和耐受性。患者为以铂类为基础一线化疗(方案中可能包括泰素类药物)失败的病人,随机接受托泊替康口服或静脉注射治疗,口服剂量为2.3mg/m2/d,连续5天,每21天重复给药1次;静脉滴注剂量为1.5mg/m2/d,连续5天,每21天重复给药1次。患者按照以前是否接受过泰素类药物治疗、距离以前铂类药物化疗的时间和肿瘤直径大小进行分层。共有266例患者随机分组,口服组和静脉组的缓解率分别是13%和20%,完全缓解人数分别是2人和4人,两组缓解率的差异无统计学显著性。中位生存时间分别是口服组51周、静脉组58周,口服组与静脉组的死亡风险比是1.36195%的可信区间是1.001-1.850)。中位至肿瘤进展时间分别是口服组13周、静脉组17周。主要毒性反应为骨髓抑制,但3/4中性粒细胞减少的比例在口服组小于静脉组。毒性反应为非蓄积性,而且感染并发症的发生率也相对较小。非血液学毒性反应一般为轻中度,3/4级胃肠道事件的发生率在口服组稍高于静脉组。口服托泊替康作为二线治疗对卵巢癌有效,中性粒细胞减少的发生率低于静脉用药。从两组生存期的统计学差异上看,静脉注射组稍优于口服给药组,但在二线姑息治疗的情况下,需要重新评估这一差异的临床意义。口服托泊替康服用方便,且耐受性良好,正在进一步研究其治疗作用。 关键词:卵巢癌,托泊替康  

1.前言卵巢癌的发病率在东北欧和北美妇女中最高,在美国70名妇女中就有1人发生卵巢癌。在西方国家,几乎90%的卵巢恶性肿瘤是上皮性肿瘤[1]。在手术最大程度缩瘤后进行全身性化疗是治疗晚期卵巢癌的主要方法,在以前未接受治疗的病人中,联合化疗的客观有效率是60%-80 [2]。但大多数晚期卵巢癌病人最终会复发,其总体五年生存率不足30 [3]。对于一线治疗12个月内复发的病人,二线治疗药物的有效率一般为15%-20%,所有病人最终将死于疾病复发。在九十年代早期开发了泰素类药物,初期报告有效率可达到20%-30 [4],但后来在欧洲和加拿大进行的大规模联合研究表明其有效率只有15[5]。在那个时期,泰素被认为是这类病人最有效的药物。托泊替康是拓扑异构酶-1抑制剂,单药II期临床试验表明对复发性卵巢癌病人有效 [6-8],后来进行的随机临床研究表明托泊替康(1.5mg/m2/d,连续5天,每21天重复给药1次)与标准剂量的泰素(175mg/m2/3小时,每21天重复给药1次)有等同疗效 [9]。托泊替康的主要毒性骨髓抑制,尤其是中性粒细胞减少,但其非血液学毒性一般只有1/2级。最近,科学家研发出了托泊替康的口服制剂,使得患者不必再每天到医院才能接受化疗。I期临床研究表明,托泊替康口服剂型的最大耐受剂量是2.3mg/m2/d,连续5 [10]。在一线治疗后12个月内复发的卵巢癌病人中进行的II期非对照研究表明,托泊替康口服剂型的有效率是22%,中位生存期是63个月,与托泊替康静脉剂型相比,口服剂型导致4级中性粒细胞减少症的发生率较低 [11]。设计本研究的目的,是在复发性卵巢癌病人中比较托泊替康口服剂型和标准静脉剂型的疗效、安全性和耐受性。 2.病人和方法 21 病人 本研究是在欧洲、南非和北美进行的开放性多中心试验。79%的入组病人来自欧洲或南非,21%的病人来自北美。病人的入组标准是:组织病理学诊断为上皮性卵巢癌,国际妇产科联合会(FIGO)分期为临床III期或IV期,一线治疗后疾病进展或完成初治后12个月内肿瘤复发。一线化疗中必须包括含铂类药物的方案,可以和泰素联用。只允许以前接受过一个化疗方案的病人入组。要求病人年龄至少在18岁以上,肿瘤病变可测量且一个病变直径≥2厘米(或皮肤病变直径≥1厘米),欧洲癌症协作组(ECOG)的行为状态积分≤2分,预期生存期至少3个月。病人在进入研究前4周没有接受过手术、放疗、化疗或激素治疗,进入研究前60天未接受过免疫治疗。要求病人有适当的肝肾功能和骨髓功能,血红蛋白量≥90/L,白细胞计数(WBC)≥3.5×109/L,中性粒细胞计数≥1.5×109/L,血小板计数≥100×109/L,肌苷≤132.6 μmol/L, 肝酶≤正常上限的2倍(如果有肝转移,则肝酶≤正常上限的5倍)。排除标准是:在其他部位存在原发肿瘤(皮肤的基底细胞癌和鳞状细胞癌以及子宫颈原位癌除外),大脑或脑膜转移,感染未控制或其他严重医学情况,有消化性溃疡或其他影响胃肠道吸收或胃肠动力的疾病,同时接受胃溃疡或十二指肠溃疡治疗的病人,因为一组病人需要口服给药。按照《赫尔辛基宣言》的标准开展研究,所有病人均签署加入研究的知情同意书,研究方案得到了各自研究中心的机构审查委员会/伦理委员会的批准。 22 治疗 通过电话将病人随机分为托泊替康口服治疗或静脉治疗组(和美新,史克比成制药公司生产)。按照对以前铂类化疗方案的反应程度、肿瘤大小(直径<5厘米或≥5厘米)和以前的化疗方案是否包括泰素将病人分层。将对以前治疗的疗效分为铂类难治性(即初始化疗时病情进展或病情稳定的病人)、铂类抗药性(即对初始化疗有效,但停药后6个月内复发)和铂类敏感性(即对初始化疗有效,但停药后6个月以上才复发)。病人随机分为接受托泊替康口服或静脉注射治疗,口服剂量为2.3mg/m2/d,连续5天,每21天重复给药1次;静脉滴注剂量为1.5mg/m2/d,连续5天,每21天重复给药1次。当出现有发热/感染≥7天的4级中性粒细胞减少时,或3级中性粒细胞减少超过21天,或3/4级血小板减少症,或任何3/4级非血液学毒性(3/4级恶心呕吐除外),则进行减量,口服剂型的减量幅度是0.4mg/m2/d,静脉剂型的减量幅度是0.25mg/m2/d。如果在上一个治疗周期中没有超过2级的毒性反应,则按照类似的增量幅度增加剂量。治疗的持续时间取决于疗效反应程度,由研究人员决定,但建议病情稳定者应当至少接受四个周期治疗。在有反应的病人中则建议在达到最佳疗效后再继续治疗两个周期。 23 疗效评价 通过腹腔/盆腔计算机体层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)和胸部X线透视或摄片进行肿瘤评价。凡在基线时通过CTMRI对肿瘤进行评估者,则在每两个治疗周期结束后进行复查,而胸部透视或摄片者则每个治疗周期后复查。用世界卫生组织(WHO)的标准对疗效进行评价:完全缓解(CR)是指所有已知可检测和可评价病变完全消失,持续时间不少于4周;部分缓解(PR):可检测病变的体积缩小50%以上且至少持续4周,同时存在的其他已知病变没有增大,没有出现新发病变,可评价的病变没有增大。所有完全缓解和部分缓解均需经过独立且不知情的影像学审查。疾病缓解时间、疾病进展时间和生存期都是从第一次托泊替康治疗开始计算,疾病缓解时间是从第一次出现CRPR到第一次出现疾病进展表现的时间。还通过连续检测血清CA125值来评价有效率。凡两次检测值都降低50%以上且经过第三次检测证实,或连续三次检测值降低75%以上(最后一次标本距第一次标本的时间至少是28天),则认为有效 [12] 24 毒性反应评估 收集整个研究过程中的不良事件情况。在每个周期的第1815天和下一个周期开始前均采集血液标本进行实验室检查。每次均检查血常规,除第八天的血标本外,其他标本均进行血生化检查。按照常见毒性分级标准(CTC)对毒性反应进行分析,在每个治疗周期前和最后一个治疗周期后34周都进行毒性反应的主观评价。 25 统计学分析 计算每组的有效率以及两治疗组有效率的差异和双侧95%的可信区间(CI)。用KaplanMeier法绘制终点事件时间(至显效时间、显效持续事件、至进展时间和生存时间)的曲线图。用Cox回归分析法计算出现事件的相对可能性。对于至数据截止时间仍无事件(肿瘤复发、肿瘤进展或死亡)发生者,则将最后一次随访时间作为截尾时间,进行统计学分析。 3.结果 31 病人特点 总共有266例病人进行随机分组治疗,口服托泊替康者135人,静脉滴注托泊替康者131人(图1)。每组病人的中位年龄都是60岁,大约60%的病人是FIGO临床II期,90%以上的病人行为状态积分是01。在每组中有30%的病人是铂类难治性,70%的病人是铂类抗药性或铂类敏感性。病人详细的人口学和基线特征见表1                         1. 试验流程图(摘自参考文献[17])。  32 疗效反应 独立的影像学审查证明有疗效反应者,在托泊替康口服组是17人(13%)(95CI7.6%-19.1%),在托泊替康静脉组是26人(20%)(95CI13.0%-26.7%)(表2),口服组有2人、静脉组有4人出现完全缓解;两组的差异无统计学显著性。病情稳定8周或以上者的病人比例也相似(口服组是29%,静脉组是27%)。在铂类难治性或铂类抗药性病人中,托泊替康口服和静脉用药的有效率相似。在铂类敏感性的病人中,托泊替康静脉组的有效率是36%,高于口服组的19%(表3),但差异无统计学显著性。在两组病人中,肿瘤最大直径的基线值与疗效反应无明显的相关性,尽管完全缓解者的肿瘤直径都不大于5厘米(1例病人缺失肿瘤直径数据)。在以前的一线化疗中接受泰素加铂类联合方案的病人中,口服剂型和静脉剂型的疗效也相似。还有几个病人产生了疗效反应,但由于各种原因在后来的扫描中未能证实疗效反应。如果把所有“疗效最佳”的病人考虑在内,则两种剂型的有效率分别是16%(口服剂型)和21%(静脉剂型)。在能够用CA125进行评价的病人中,CA125的最佳疗效率在托泊替康静脉剂型是28%(28/99),在口服剂型是20%(21/105)。如果按意向性治疗分析,则CA125的有效率在托泊替康静脉剂型是21%(28/131),在口服剂型是16%(21/135)。口服剂型组和静脉剂型组的中位至显效时间分别是12周和8周,中位疗效持续时间分别是34周和26周(表4),中位至进展时间分别是13周和17周,中位生存时间分别是51周和58周(P0.033)。

 1. 病人的人口学和基线特征
 治疗组别
 托泊替康口服组(135人)托泊替康静脉组(131人)
年龄(岁):中位数(范围)602380602780
FIGO分期,人数(%)  
III84628263
IV43324232
数据缺失8675
行为状态积分,人数(%)  
 059454735
 160467757
 2129118
肿瘤直径(厘米),人数(%)  
 <566496550
 51058435038
 >10107118
数据缺失1154
复发类型,人数(%)  
 铂类难治性40303930
 铂类抗药性3728362827
 铂类敏感性58435643
FIGO,国际妇产科联合会。      2. 对托泊替康的疗效反应(人数[%])
 治疗组别
类型反应类型托泊替康口服组(135人)托泊替康静脉组(131人)
完全缓解(CR21%)43%)
部分缓解(PR1511%)2217%)
总体有效1713%)2620%)
95CI7.619.113.026.7
病情稳定(SD3929%)3527%)
病情进展(PD6548%)5945%)
未评价14(%)118%)
95CI95%可信区间。 3. 根据基线分层因素计算的托泊替康疗效反应
 治疗组别
 托泊替康口服组(135人)托泊替康静脉组(131人)
 总人数有效者(%总人数有效者(%
按对铂类化疗的敏感性分    
 铂类难治性403(%)3925%)
 铂类抗药性373(%)36411%)
 铂类敏感性5811190562036%)
按肿瘤直径分    
 <5厘米661015%)651523%)
 ≥5厘米68710%)611016%)
按一线治疗方案分    
 铂类/泰素类53815%)541222%)
 所有病人1351713%)1312519%)
 4. 至显效时间、疗效持续时间、至进展时间和生存时间(周)
 治疗组别
 托泊替康口服组(135人)托泊替康静脉组(131人)
 人数中位数(范围)人数中位数(范围)
至显效时间(周)17125.618.12685.125.4
疗效持续时间(周)173413.162.326266.652.7
至进展时间(周)135131.676.6131170.191.6
生存时间(周)135511.6109.0131580.3120.0
 

33 毒性反应 托泊替康口服组的135例病人共接受729周期治疗,中位治疗周期数是4周期(范围123周期);托泊替康静脉组的131例病人共接受778周期治疗,中位治疗周期数是6周期(范围126周期)。在口服组,60%的治疗周期是按照起始剂量给药的,19%的是按照高于起始剂量给药的。在托泊替康静脉组,58%的治疗周期是按照起始剂量给药的,4%的是按照高于起始剂量给药的。两组都有大约10%的治疗周期减量(口服组是9%,静脉组是11%)。两个治疗组的主要血液学毒性是中性粒细胞减少和/或白细胞减少,但4级中性粒细胞减少的发生率在口服组较低(口服组和静脉组分别是50%和84%,15%的治疗周期和51%的治疗周期)(表5)。托泊替康口服组和静脉组的中性粒细胞平均最低值分别是1.5×109/L0.7×109/L。两组均未表现蓄积毒性效应,两组需要静脉应用抗生素的比例均小于10%(口服组和静脉组分别是6%和8%)。感染并发症并不常见,出现败血症或2级感染/发热的病人比例数在口服组是5%,在静脉组是8%。有7例因血液学毒性而死亡,口服组5例,静脉组2例。3/4级血小板减少症和贫血的比例在两组相似;血小板减少症的周期比例数在口服组是15%,静脉组是15%;贫血的周期比例数在口服组是13%,静脉组是11%。输血小板的周期比例数在口服组是3%,在静脉组也是3%;输红细胞的比例数在口服组是21%,在静脉组是20%。胃肠道反应是主要的非血液学毒性,口服组的胃肠道反应率高于静脉组(表6)。大多数不良事件为轻中度,3/4级非血液学毒性反应的发生率一般少于10%。在恶心、腹泻、呕吐和发热方面,口服组的3/4级毒性反应稍高于静脉组,分别是恶心9%比5%,腹泻10%比5%,呕吐7%比3%,发热10%比5%。

 5. 3/4级血液学毒性反应,按病人比例数和周期比例数划分
 治疗组别
 托泊替康口服组托泊替康静脉组
 3434
按病人数划分n135人)n131人)
 中性粒细胞减少4030%)6750%)1511%)11084%)
 白细胞减少5944%)2821%)7860%)4031%)
 血小板减少3022%)2720%)2721%)2318%)
 贫血5138%)54%)4333%)108%)
按治疗周期数划分n729周期)n778周期)
 中性粒细胞减少19026%)10615%)24932%)39351%)
 白细胞减少16322%)314%)37148%)689%)
 血小板减少7010%)426%)9012%)294%)
 贫血8512%)71%)7810%)101%)
 6. 3/4级血液学毒性反应,按病人比例数和周期比例数划分
 治疗组别
 托泊替康口服组(n135人)托泊替康静脉组(n131人)
 各级3/4各级3/4
恶心9268%)129%)8061%)65%)
腹泻7656%)1310%)4031%)65%)
呕吐7455%)107%)5240%)43%)
脱发7253%)107%)6852%)86%)
乏力5037%)54%)5038%)54%)
腹痛4936%)97%)3930%)97%)
便秘4725%)43%)4232%)22%)
发热3828%)1410%)3124%)75%)
 

4.讨论 早期比较托泊替康静脉用药和泰素疗效的随机临床研究发现前者的有效率是21[9],本研究中托泊替康静脉用药的有效率是20%,两者很相近。本研究中的卵巢癌病人与先前研究中的人群很相似,不同之处在于本研究中的病人以前未接受过泰素治疗,在以前研究中泰素的有效率是14 [9]。那项研究[9]和本研究都显示托泊替康静脉剂型有相似的毒性反应,主要是血液学毒性反应(以中性粒细胞减少为主),一般均可以控制,且为非蓄积性。本研究中,口服剂型的有效率(13%)低于静脉剂型(20%),但差异并无统计学显著性。同时还观察到,两种剂型的生存时间有统计学显著性的小差别。在本研究中有疗效反应的病人中,口服组有50%、静脉组有46%的病人是在四个周期治疗后表现出疗效反应,还有少数病人是在8周期后观察到疗效反应。因此建议,只要没有肿瘤进展的证据、病人对治疗能耐受,接受托泊替康治疗者至少要治疗四个周期。有间接证据表明本研究中有些病人,特别是口服组病人(口服组5人,静脉组2人)可能在未达到托泊替康最佳治疗周期数之前就已经退出治疗。一项在类似病人群体中进行的II期临床试验中,116人口服托泊替康的有效率是22[11],与本研究中静脉用药的有效率相当,中位生存期是63周。在小细胞肺癌病人中进行的II期研究也表明,托泊替康口服剂型的疗效(23%)与静脉剂型(15%)相似[13]本研究中,托泊替康口服剂型和静脉剂型的CA125有效率高于临床有效率,当用相同的CA125作为标准分析19个研究中包括托泊替康在内的14中不同药物时,可以观察到类似的趋势[12]。在计算CA125反应率时,分母只包括可以检测到CA125的病人,这可能是CA125反应率较高的原因。惟一可能引起关注的偏倚问题就是超过预计数的病人在未得到三次血液CA125标本之前就退出了研究,这些人被认定为CA125不可评价者。但进行意向性治疗分析后,则CA125的有效率分别降低到静脉剂型组的21%和口服剂型组的16%,很接近临床有效率。因此,不论用标准的临床有效率指标还是用CA125标准,对托泊替康疗效的结论是相同的。本研究中,托泊替康口服剂型和静脉剂型的毒性反应主要是血液学毒性,以中性粒细胞减少为主,发生4级中性粒细胞减少的病人比例数在托泊替康静脉剂型组是51%,高于口服剂型组的15%。在托泊替康口服剂型治疗卵巢癌的II期临床研究[11]和化疗可能敏感的复发性小细胞肺癌[13]中进行的II期随机临床研究中也观察到,口服剂型4级中性粒细胞减少的发生率低于静脉剂型。这种血液学毒性严重程度的差别与托泊替康口服剂型和静脉剂型药代动力学特点的差异是一致的,即托泊替康口服剂型的CmaxAUC较低,尤其是Cmax较低可能与对中性粒细胞的毒性减低有关,因为可能需要更高的药物峰浓度克服细胞膜药物外流泵的活性才能杀死中性粒细胞[14, 15]托泊替康口服剂型的相对毒性较低,服用方便,提示其可以用于长期治疗。已经有报告表明,治疗时间长可能降低死亡率,因此托泊替康口服剂型有可能提高生存率[16]。但是很显然,只有进一步进行随机临床研究才能解决这个问题。托泊替康口服剂型作为卵巢癌二线治疗的疗效和耐受性均良好。所观察到的有效率在数值上低于托泊替康静脉剂型,生存期的差异显示托泊替康静脉剂型组有优势,尽管这种差异小但有统计学显著性。但是,复发性卵巢癌病人的二线治疗总是姑息性治疗,而托泊替康口服剂型的耐受性好,服用方便。目前正在研究托泊替康口服剂型治疗其他类型的肿瘤,以及新的治疗模式和联合用药方法。另外,由于托泊替康是细胞周期特异性药物,服用方便,毒副作用较轻,目前也正在研究托泊替康口服剂型用于长期治疗的可能性。最后,目前正在进行的研究将解决卵巢癌标准诱导化疗后托泊替康静脉剂型作为巩固治疗的效用问题,托泊替康口服剂型将适用于这种情况。 致谢作者向众多为向本研究做出贡献的人士致谢。本研究受史克比成制药公司的基金资助。 参考文献1. Young RC, Perez Ca, Hoskins WJ. Cancer of the ovary. In Devita VT, Hellmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, PA, LippincottCo, 1993, 1226.2. Markman M, Hoskins W. Response to salvage chemotherapy in ovarian cancer: a critical need for precise definitions of the treated population. J Clin Oncol 1992, 10, 513—514.3. Averette HE, Donato DM. Ovarian carcinoma: advances in diagnosis, staging and treatment. Cancer 1990, 65, 703—708.4. Taxol. Physician’s Desk Reference. Montvale, NJ, Economics Data Production Company, 1994, 670.5. Eisenhauer EA, ten Bokkel Huinink WW, Swenerton KD, et al. European-Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high-dose versus low-dose and long versus short infusion. J Clin Oncol 1994, 12, 2654-2666.6. Kudelka AP, Tresukosol D, Edwards CL, et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996, 14, 1552-1557.7. Creemers GJ, Bolis G, Gore M, et al. Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study. J Clin Oncol 1996,14, 3056-30618. Bookman M, Malmstrom H, Bolis G, et al. Topotecan for the treatment of advanced epithelial ovarian cancer: an open-label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel. J Clin Oncol 1998, 16, 3345-3352.9. Gordon A, Carmichael J, Malfetano J, et al. Final analysis of a phase III, randomized study of topotecan versus paclitaxel in advanced epithelial ovarian carcinoma: International Topotecan Study Group. Proc of Am Soc Clin Oncol 1998, 17, 1374 (abstr)10. Gerrits CJH, Burris H, Schellens JMH, et al. Five days of once daily oral topotecan, a phase I and pharmacologic study in adults. Annals of Oncology 1996, 7(Suppl. 5), 5970.11. Rustin G, Nelstrop A, Bentzen S, et al. Selection of active drugs for ovarian cancer based on CA125 and standard response rate in phase II trials. J Clin Oncol 2000, 18, 1733-173912. Rustin G, Nelstrop A, Bentzen S, et al. Selection of active drugs for ovarian cancer based on CA125 and standard response rate in phase II trials. J Clin Oncol 2000, 18, 1733-173913. Von Pawel J, Gatzemeier U, Hartstrick M, et al. A multicentre randomised phase II study of oral topotecan versus iv topotecan for second line therapy in sensitive patients with small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999, 18, 1816 (abstr)14. Herben VM, Rosing H, Huinink WW, et al. Oral topotecan: bioavailability and effect of food co-administration. Br J Cancer 80, 1380-138615.  Schellens JH, Creemers GJ, Beijnen JH, et al. Bioavailability and pharmacokinetics of oral topotecan: a new topoisomerase I inhibitor. Br J Cancer 1996, 73, 1268-127116. Mobus V, Lane S, Fields S, et al. Topotecan: tolerability, response rate and survival associated with extended therapy in relapsed ovarian cancer—results of a pooled analysis of 523 patients. Eur J Cancer 1999, 35(Suppl. 4), 909 (abstr)17. Begg C, Cho M, Eastwood S, et al. Improving the quality of reporting of randomised controlled trails: the CONSORT statement. JAMA 1996, 276, 637-639. 
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