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托泊替康口服剂型和静脉剂型治疗化疗敏感性小细胞肺癌的II期比较研究
      发布时间:2017-07-20
    J Clin Oncol. 2001 Mar 15;19(6):1743-9 托泊替康口服剂型和静脉剂型治疗化疗敏感性小细胞肺癌的II期比较研By Joachim von Pawel, Ulrich Gatzemeier, Jean-Louis Pujol, Lionel Moreau, S. Bildat, Malcolm Ranson, Gary Richardson, Claus Steppert, Alain Rivière, Ina Camlett, Stephen Lane, Graham Ross 

摘要目的:托泊替康静脉剂型能有效治疗小细胞肺癌,本研究对托泊替康口服剂型和静脉剂型进行了比较。病人和方法:初始化疗后90天或90天以后复发的小细胞肺癌病人随机分为托泊替康(和美新)口服剂型治疗组(52例)和静脉剂型治疗组(54例),前者剂量是2.3 mg/m2/d ×5天,后者剂量是1.5 mg/m2/d×5天,每21天重复一次。结果:在这项II期随机研究的有效率在托泊替康口服组是23(12/52),静脉组是15% (8/54)。所有放射学有效均经独立的放射诊断医师确诊。中位生存期分别是32周(口服组)和25周(静脉组)。两组均观察到良好症状控制,其定义是症状持续改善或没有恶化。托泊替康的耐受性一般较好,骨髓抑制是其主要毒性反应;4级中性粒细胞减少的发生率在口服组是35.3%,静脉组是67.3%,差异有统计学显著性(P = .001)。与4级中性粒细胞减少相关的2级发热/感染及败血症的发生率在口服组是5.1%,静脉组是3.3%。非血液系统毒性反应主要是呕吐(口服组36.5%,静脉组31.5%)和恶心(口服组26.9%,静脉组40.7%结论:本研究发现,托泊替康口服剂型在治疗一线化疗敏感的复发性小细胞肺癌方面与静脉剂型的疗效相似,4级中性粒细胞减少的发生率较低,用药更加方便。临床肿瘤学杂志. 2001;19:1743-1749.

 

前言小细胞肺癌是化疗高度敏感性肿瘤,常常对初始治疗有明显疗效反应。但是,尽管对小细胞肺癌的病理特征、临床行为和治疗取得了明显进步,但病人的预后仍然很差。对于疾病处于局限期且接受治疗者,其5年生存率是7%,而广泛期病人的5年生存率只有11对于化疗过程中或化疗后不久出现疾病进展的病人,其预后特别差,没有任何治愈的希望。很明显,小细胞肺癌急需新型、无交叉耐药的治疗方案。托泊替康(和美新,宾夕法尼亚州费城史克比成制药公司产品)是一种生物碱喜树碱的水溶性半合成类似物,用于治疗一系列肿瘤。其具体的作用机制是抑制拓扑异构酶1,导致DNA复制破坏并最终引起肿瘤细胞死亡2II期临床研究表明,托泊替康静脉剂型按剂量1.5 mg/m2/d单一治疗对复发性小细胞肺癌有效。欧洲癌症研究和治疗组织对92例可评价的难治性和化疗敏感性小细胞肺癌病人进行研究发现,托泊替康的有效率是22%(敏感性病人的有效率是37%,难治性病人是6%),中位有效持续时间是335。在另外两个托泊替康II期研究中,敏感病人的有效率分别是14%(中位生存期25.7周)和19%(中位生存期26.6周)4, 5。对这三个小细胞肺癌研究进行荟萃分析发现,托泊替康在敏感病人中的有效率是18%,中位生存期是306。在I期和II期研究中的主要血液系统毒性反应是可逆性中性粒细胞减少,而非血液系统毒性反应通常为I/II级,并无剂量限制性。在初始化疗敏感的小细胞肺癌病人中进行了III期随机临床研究,对托泊替康单一治疗和CAV(环磷酰胺,多柔比星,长春新碱)方案进行比较,托泊替康单一治疗的有效率是24.3%26/107),CAV方案的有效率是18.3%19/104),两者至少疗效相当(P = .285);中位至进展时间分别是13.3周(托泊替康组)和12.3(CAV; P = .552);中位生存时间分别是25.0周(托泊替康组)和24.7周(CAV组;P = .795)。还报道有良好的症状姑息效果,在8个评价症状中有4个在托泊替康组的改善比例高于CAV组,包括呼吸困难(P = .002)、厌食(P = .042)、声嘶(P = .043)和疲乏(P = .032),每日活动量的差异也有显著性(P = .023)CAV组没有一个症状改善优于托泊替康组7, 8最近已经开发了托泊替康的口服剂型,在一系列实体瘤病人中进行的I期研究表明,口服剂型的最大耐受剂量是2.3 mg/m2/d,连续5天,每21天为一个周期9。口服剂型服用方便,对病人特别有益。设计本文所报道的II期研究是为了评价托泊替康口服剂型治疗小细胞肺癌的疗效,提示在类似设计的III期研究中所需要的病人数。为了既能评价危险性也能评价治疗受益,II期随机研究中最适宜的试验设计是托泊替康口服组或静脉组治疗的病人数要达到100例。病人和方法目的化疗敏感的局限期或广泛期小细胞肺癌病人在化疗后复发,用托泊替康口服剂型或静脉剂型连续治疗5天,21天为一个疗程;研究的主要目的是评价有效率、疗效持续时间和至肿瘤进展时间;次要目的是评价至产生疗效时间、生存期、毒性反应的定性和定量指标、疾病症状对这些治疗病人的影响。病人进入本研究的病人年龄至少是18岁,性别不限,为一线化疗后至少三个月复发的局限期或广泛期小细胞肺癌,以前只接受过一个化疗方案。所有病人对一线治疗都有完全缓解或部分缓解。入组病人按下列情况进行分层:疾病程度(局限期或广泛期),一线化疗结束后的疗效反应持续时间(36个月或≥6个月),有无肝转移。病人进入本研究前均签署了知情同意书。 病人的合格标准包括:有直径至少为2厘米的可测量病变,世界卫生组织(WHO)行为状态积分2分以上,预期寿命至少为2个月,骨髓功能正常(白细胞计数 ≥3.5×109/L,中性粒细胞计数 ≥1.5×109/L, 血小板计数 ≥100×109/L, 血红蛋白含量≥9 g/dL),肝肾功能适当(血清肌苷≤1.5 mg/dL,胆红素 ≤2.0 mg/dL,碱性磷酸酶、AST、ALT ≤正常值上限的2倍,或 ≤正常值上限的5倍(如果有肝转移存在时)。距最后一次手术治疗的时间至少有4周,距最后一次放疗的时间至少是24小时。除子宫颈癌经过适当治疗、皮肤的基底细胞癌或鳞状细胞癌之外,病人以前和当前在其他部位没有其他恶性肿瘤。如果计算机体层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描发现脑部或软脑膜有病变,但神经科检查并没有肿瘤转移的症状和体征,病人也没有使用皮质甾体类激素疗法控制症状,则这类病人可以进入本研究。如果出现其他严重的不能控制的医学问题,则病人不能进入本研究。治疗病人分为托泊替康口服给药组和静脉给药组,前者剂量是2.3 mg/m2/d,后者剂量是1.5 mg/m2/d滴注30分钟(和美新,史克比成制药公司),两种方法都是连续治疗5天,每21天重复一次,根据中性粒细胞和血小板的恢复情况决定用药(见下述)。治疗的持续时间取决于病人的疗效反应,但建议病情稳定者只要病人的耐受性好就维持治疗至少四个周期。如果在前一个治疗周期中未出现2级以上的毒性反应(加拿大国立癌症研究所的常见毒性反应分级标准),则允许在下一个治疗周期中增加剂量。对于口服托泊替康的病人,药物增量幅度是0.4 mg/m2/d,最大剂量是3.1 mg/m2/d;对于静脉注射托泊替康的病人,药物增量幅度是0.25 mg/m2/d,最大剂量是2.0 mg/m2/d。允许使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗中性粒细胞减少,但并不一定用于预防中性粒细胞减少。对于严重或长时间中性粒细胞减少者则根据表1的方案在下一周期减量治疗。 

表1、减量方案
血液系统毒性反应
中性粒细胞最低值减量方案
  中性粒细胞<0.5×109/L (4级中性粒细胞减少) 伴发热/感染或持续≥7 
  中性粒细胞 0.5~0.9×09/L (3级中性粒细胞减少)持续超过治疗周期的第21托泊替康口服剂型减量0.4 mg/m2/d,静脉剂型减量0.25 mg/m2/d
血小板最低值 
  血小板<25×109/L (4级血小板减少) 
  如果血小板计数降低到有大出血危险性的程度、尤其是考虑手术或抗凝治疗时,则应输血小板
非血液系统毒性反应
毒性反应减量方案
  3/4级毒性(除外3级恶心或3/4级呕吐)托泊替康口服剂型减量0.4 mg/m2/d;如果减量后肿瘤无疗效反应,或病人不能口服,或不能维持低剂量,则病人退出研究
 静脉剂型减量0.25 mg/m2/d,或病人退出研究
 

如果骨髓功能恢复(中性粒细胞绝对数≥1.0×109/L,血小板计数≥100×109/L),也未发生有临床重要意义的非血液系统毒性反应,则按时进行下一周期治疗,否则就推迟治疗直至恢复。为了确保病人的依从性和真正用药,每个病人的病例报告单上都记录使用药品的胶囊数或药瓶数。由于病人可以在家自我服用托泊替康口服剂型,因此确保病人的依从性是至关重要的。在每个治疗周期都给病人5天用药的准确胶囊数,然后在病例报告单上记录分发、服用和返还的胶囊数。临床评估对病变的测量方法包括CTMRI检查,X线检查或体格检查,在整个研究过程中都采用相同的检查方法。体格检查的指标在每个治疗周期开始时都复查一次,影像学指标则每隔一个治疗周期复查一次。在基线时进行脑部扫描,在研究过程中如果有临床指征则复查脑扫描。在每个周期的第8天和第15天都采血进行全血细胞计数,对第15天的标本进行血生化检查。在每个治疗周期前都复查实验室指标以对毒性反应分级。根据骨髓抑制的程度和持续时间决定是否增减剂量。疗效反应评价根据WHO的标准进行疗效反应评价,只有至少完成一个5天治疗周期的病人才被认为是可评价对象。完全缓解(CR)或部分缓解(PR)分别是指所可检测的病变完全消失或缩小50%以上且至少持续4周,同时没有出现新发病变。所有影像学的疗效反应结果均由独立且不知情的会诊放射诊断医师证实。至显效时间是从第一次使用托泊替康到第一次记录到疗效反应的时间,疗效持续时间是指从第一次记录到疗效反应到疾病进展的时间,至进展时间和生存时间分别是指从第一次托泊替康治疗到疾病进展或死亡的时间。4分序数症状量表(1分=无症状,2分=稍微有症状,3分=有较多症状,4分=有很多症状)。尽管这个量表并不是经过验证的考评生命质量的工具,但也是根据肺癌症状积分制定的10。病人在基线时和下一次治疗开始前都填写问卷表,每个症状的改善必须持续到下一个治疗周期才能报告为症状改善。统计学分析每组病人均计算客观放射学有效率和95%的可信区间,以及组间差异的百分比。用Cox比例风险回归模型计算各种至事件时间(至显效时间,显效持续时间,至进展时间,生存时间),分别以治疗和分层参数为独立变量。根据模型计算相对于托泊替康静脉剂型的风险比以及相应的95%可信区间。另外还用逻辑回归和Cox比例风险模型计算人口学因素和基线特征对有效率和至事件时间的影响。所检验的人口学和基线特征包括:以前化疗的疗效反应和疗效持续时间(≤6个月或 >6个月)、性别、基线时有无肾功能损害、行为功能状态积分(0分、1分或2分)、基线时有无肝转移、病变范围、以前是否做过放疗、肿瘤最大直径(≤5 cm或>5 cm)。  结果总共有106例病人在欧洲、南非和澳大利亚的31个治疗中心加入研究,口服托泊替康者52人,静脉托泊替康者54人。大约75%的病人为男性,约70%为广泛期病人(见表2)。所有病人以前均接受过化疗,98%以上的病人对以前的化疗都有效,至少有三个月的无治疗间隔期。大约70%的病人(托泊替康口服剂型组为71.2%、托泊替康静脉剂型组为72.2%)以前还接受过放疗,至少50%的病人有大肿块,可测量的病变至少在5厘米以上。治疗组间的人口学参数差异很小,并在进行组间比较时予以充分考虑。在接受托泊替康口服剂型的52例意向性治疗病人中,14例病人因至少有一个治疗周期的药物依从性结果不完整而不能证实是否完全依从,其余38例病人(76%)能证明完全依从治疗方案。

      2、本研究的人口学和疾病的基线特征
 托泊替康口服剂型(52人)托泊替康静脉剂型(54人)
特征病人数百分率%病人数百分率%
性别    
  男性3975.04379.6
  女性1325.01120.4
年龄,岁    
  平均值59.958.2
  组距38-7935-74
行为状态积分    
  01019.21833.3
  13465.42138.9
  2815.41527.8
疾病分期*    
  广泛期3771.23972.2
  局限期1426.91425.9
最大肿瘤直径    
  <2厘米0011.9
  2~<5厘米2650.02138.9
  510厘米2548.13055.6
  >10厘米11.923.7
一线化疗结束后至疾病进展时间    
  <3个月1019.21833.3
  36个月3465.42138.9
  >6个月815.41527.8
肝转移    
  有1630.81731.5
  无36 69.2 37 68.5
*每个治疗组有1例病人无分期数据。†无治疗间期分别是11.0 周和11.7周。


疗效、进展和生存分析所有入组病人均纳入意向性治疗分析。在本组病例中,出现疗效反应的人数在托泊替康口服剂型组是12人(23%),在托泊替康静脉剂型组是8人(15%);完全缓解者在托泊替康口服剂型组是1人,静脉剂型组是2人(表3)。口服组和静脉组比较的有效率差是 8.3% (95% CI, -6.6%~ 23.1%),说明口服剂型的真正有效率最差只比静脉剂型低6.6%,这个差别并无临床意义。对疗效反应进行逻辑回归模型分析表明,性别(P = .021)和以前是否做过放疗(P = .015)与增加疗效反应的几率有统计学联系,女性有效的可能性比男性高4.5倍,以前未做过放疗者有效的可能性比做过放疗者高4.9倍。如果同时考虑逻辑回归模型中的上述各种预后因素,则托泊替康口服剂型组出现疗效反应的可能性比静脉剂型组高1.6倍(似然比的95CI0.50~5.15)。进行多变量模型疗效分析表明,从最后一次化疗到进入本研究的时间间隔在6个月以上者出现疗效反应的可能性比少于6个月者高30%,但这个结果并无统计学显著性(P = .675);因此我们并不能排除这个结果是由于偶然因素。

 3、有效率
 托泊替康口服剂型(52人)托泊替康静脉剂型(54人)
疗效反应病人数百分率%病人数百分率%
有疗效反应者    
  完全缓解11.923.7
  部分缓解1121.2611.1
  总体缓解1223.1814.8
95%可信区间11.6-34.55.3-24.3 
  
无疗效反应者    
  病情稳定1019.21629.6
  疾病进展1630.82342.6
  不能评价14 26.9 7 13.0
 

中位疗效持续时间在托泊替康口服剂型组是18周,静脉剂型组是14周;中位至进展时间分别是15周和13周;进展的风险比(口服剂型:静脉剂型)是0.90 (95% CI, 0.59~1.39);至进展时间的曲线图见图1。至进展时间的Cox回归模型分析表明,性别(P = .041)、基线时肝转移(P = .020)、行为状态积分(P = .036)与至进展时间更长有关;出现疾病进展的风险男性是女性的1.8倍,基线时肝转移者是无肝转移者的1.9倍,行为状态积分2分以上者是01分者的2.2倍。如果同时考虑这些预后因素,则进展的风险比(口服剂型:静脉剂型)0.98 (95% CI: 0.63 ~1.54)。中位生存期在口服剂型组是32周,静脉剂型组是25周(表4);生存的风险比(口服剂型:静脉剂型)是0.84 (95% CI, 0.53 ~1.32);生存期的曲线图见图2。对生存时间进行Cox回归模型分析表明,基线肝转移(P = .001)和行为状态积分(P = .025)与生存期较长有统计学相关性;有肝转移者的风险是无肝转移者的2.6倍,行为状态积分2分以上者是01分者的1.9倍。如果同时考虑这些预后因素,则进展的风险比(口服剂型:静脉剂型)0.90 (95% CI, 0.55~1.47)。    

                  1、至进展时间的曲线图
 4、疗效持续时间、至进展时间和生存时间
事件托泊替康口服剂型(周)托泊替康静脉剂型(周)
疗效持续时间(n = 12)(n = 8)
  中位时间18.113.9
  组距11.7-64.1*11.0-36.0
至进展时间(n = 52)(n = 54)
  中位时间14.913.1
  组距0.4*-69.1*0.6-65.1*
生存时间(n = 52)(n = 54)
  中位时间32.325.1
  组距0.4-69.1* 0.6-65.1* 
*包括截尾事件。
 

疾病症状两组都有20%的病人出现胸痛减轻、咯血减少、失眠减轻、声嘶改善、对日常活动的干扰减少(见表5)。靠姑息治疗是很难改善这些症状的,这说明病人可以从口服托泊替康或静脉注射托泊替康中获得治疗受益。不良事件托泊替康口服剂型组52例病人共治疗215个周期,静脉剂型组54例病人共治疗213个周期,两组中每例病人的中位治疗周期数都是4周期(范围112周期)。过早停止治疗的主要原因是出现不良事件。在口服剂型组药物增量者占17.2%的周期,药物减量占6.7%的周期;在静脉剂型组药物增量者占6.3%的周期,药物减量占16.4%的周期。由于血液系统毒性而延迟治疗超过7天者只占全部治疗周期数的2.5%。

 
                 2、生存时间曲线图。
 5、症状改善情况(与基线值比较)
 托泊替康口服剂型组托泊替康静脉剂型组
症状n/N* % n/N* %
胸痛8 /1942.17 /2231.8
呼吸短促4 /2913.89 /3327.3
咳嗽5 /3116.18 /3622.2
咯血1 /333.34 /1040.0
厌食5 /2718.59 /2931.0
失眠8 /2532.08 /2726.6
声嘶5 /1435.79 /2437.5
乏力7 /3321.26 /3616.7
干扰日常活动8 /3125.88 /3622.2
注:改善是指在基线评估后的两个连续评估中均见改善。* n是指有改善的病人数,N是指基线时有症状的病人数。
 

托泊替康口服剂型和静脉剂型的耐受性均良好。主要副作用是中性粒细胞减少,其发生率在静脉剂型组较高(表6)。骨髓抑制作用与托泊替康的性质是一致的,无累积毒性作用,一般均可逆(表7)。4级中性粒细胞减少的发生率在托泊替康口服剂型是35.3%,静脉剂型是67.3%(P = .001; 占口服治疗周期数的11.8%,静脉治疗周期数的32.5%)。两组中性粒细胞的最低值相似(静脉剂型组是0.9×109/l,口服剂型组是1.5×109/l)4级中性粒细胞减少的中位持续时间也相似(静脉剂型组是7天,口服剂型组是6天)。4级中性粒细胞减少相关的2级发热/感染及败血症的发生率在口服组是5.1%,静脉组是3.3%使用G-CSF治疗中性粒细胞减少在口服剂型组有3例病人(5.8%)、4个治疗周期(1.9%),在静脉剂型组有4例病人(7.4%)、10个治疗周期(4.7%)

 6、最严重的CTC血液系统毒性分级
 托泊替康口服剂型组(%)托泊替康静脉剂型组(%)
 按病人数算按治疗周期算 按病人数算按治疗周期算 
症状34343434
中性粒细胞减少21.635.325.911.826.967.339.832.5
白细胞减少27.517.621.75.245.328.340.29.1
血小板减少25.527.510.48.024.524.512.97.7
贫血27.53.9 9.4 0.9 26.4 3.8 10.5 1.0
注:托泊替康口服组有2例病人(1.9%)死于与托泊替康治疗相关的败血症和发热性粒细胞减少症,这个比例在报道的小细胞肺癌病人化疗并发症比例范围内。
 7、第16治疗周期出现4级中性粒细胞减少、血小板减少和3/4级贫血的病人数
 中性粒细胞减少血小板减少贫血
治疗周期周期数*4级毒性反应周期数*4级毒性反应周期数*4级毒性反应
周期数周期数周期数
托泊替康口服给药      
151917.6511121.65147.8
240615.040410.040410.0
330413.33000.030413.3
42727.42713.727414.8
52114.82114.82129.5
617211.81700.017211.8
托泊替康静脉注射     
1522650.0531120.853713.2
2442147.74424.544511.4
334823.53512.935411.4
431722.63126.531516.1
519315.81900.019210.5
615 2 13.316 0 0.016 1 6.3
*有实验室检查结果。
 

在进行本次分析时已经有85例病人死亡,73例病人出现疾病进展。托泊替康口服组有2例病人(1.9%)死于与托泊替康治疗相关的败血症和发热性粒细胞减少症。有报道显示小细胞肺癌二线化疗的死亡率是0%~1211, 12,本文比例在报道的并发症比例范围内。重度血小板减少症的发生率在两组相似,托泊替康口服剂型组是27.5% 的病人(8.0% 的治疗周期),静脉剂型组是24.5%病人(7.7%的治疗周期)。血小板平均数的最低值在口服剂型组是110.0×109/L,静脉剂型组是96.8 ×109/L;需要输血小板的病人百分率在口服剂型组是13.5%,静脉剂型组是14.8%3/4级贫血的发生率在两组也相似:口服剂型组是31.4% 的病人 (10.4% 的治疗周期),静脉剂型组是30.2%的病人 (10.5%的治疗周期);输血的病人百分率在口服剂型组是42.3%,静脉剂型组是38.9%。非血液系统毒性反应主要是呕吐(口服组36.5%,静脉组31.5%)和恶心(口服组26.9%,静脉组40.7%。严重不良事件(见表8)在口服剂型组主要是呕吐和呼吸困难,在静脉剂型组主要是脱发和呼吸困难。

8、两组中发生率≥5%的严重(>2级)不良事件
 托泊替康口服剂型组(n = 52)托泊替康静脉剂型组(n = 54)
  不良事件345345
病人数病人数病人数病人数病人数病人数
呕吐611.5000023.70000
呼吸困难59.6000059.30011.9
发热23.811.911.911.90000
肺炎35.811.900000011.9
腹泻47.70000000000
肺栓塞11.90023.8000011.9
虚弱35.8000059.30000
乏力35.8000011.90000
脱发11.90000713.00000
脓肿0 0 0 0 0 02 3.71 1.900

 讨论这项随机II期研究的结果提示,托泊替康口服剂型对治疗化疗敏感的复发性小细胞肺癌的疗效与静脉剂型相似;有效率在口服剂型组是23%,静脉剂型组是15%;中位生存时间分别是32周和25周。这些结果与以前用托泊替康静脉剂型治疗复发性小细胞肺癌的结果相似。一个III期临床研究,对托泊替康与CAV方案作为以前化疗敏感的小细胞肺癌病人的二线治疗进行了比较,结果表明托泊替康的疗效至少与CAV方案一样好5。托泊替康的有效率是24%,CAV方案是18%,两种方案的中位生存期都是25周。对三个小细胞肺癌研究中168例一线化疗敏感的病人进行综合分析表明,一线化疗的有效率是18%,中位生存期是306本研究中所观察到的托泊替康不良事件与其在小细胞肺癌3和其他恶性肿瘤13中的不良事件相似。托泊替康的耐受性一般良好,血液系统毒性反应无累积性,临床后果也很有限,非血液系统毒性主要是I/II级毒性反应。4级中性粒细胞减少的发生率在口服剂型组小于静脉剂型组,两组出现重度血小板减少和贫血的发生率相似。这些结果表明,就耐受性和疗效而言,托泊替康两种剂型都能达到最佳血药浓度。总之,对于一线化疗敏感的复发性小细胞肺癌病人,托泊替康口服剂型有明确疗效且耐受性良好。其疗效与静脉剂型相似,但其另外的优势在于病人服用方便。基于这些结果,已经开展了一个多国III期临床研究,对托泊替康口服剂型和静脉剂型进行比较,预计这项研究将会证实本文的结果。参考文献(略)

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