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比较口服托泊替康胶囊/顺铂与静注依托泊甙/顺铂对未化疗的广泛期小细胞肺癌的开放、多中心、随机III期临床研究
      发布时间:2017-07-20
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY VOLUME 24:2044-2051, 2006 比较口服托泊替康胶囊/顺铂与静注依托泊甙/顺铂对未化疗的广泛期小细胞肺癌的开放、多中心、随机III期临床研究John R. Eckardt, Joachim von Pawel, Zsolt Papai, Antoaneta Tomova, Valentina Tzekova, Theresa E. Crofts, Sarah Brannon, Paul Wissel, and Graham Ross       目的:比较口服托泊替康胶囊/静注顺铂(TC)与静注依托泊甙/顺铂(PE)对未化疗的广泛期小细胞肺癌病人的治疗效果。病人和方法784个病人随机分配到两组中。TC组:口服托泊替康1.7 mg/m2/d 1-5天;静注顺铂60 mg/m25天(n=389)。PE组:静注依托泊甙100 mg/m2/d 123天;静注顺铂80 mg/m2 1天(n=395)。每21天为一疗程。结果:两组的总生存期相似(P=0.48; 中位生存期TC组,39.3周;PE组,40.3周)。两组的1年生存率都为31%95%CI27%-36%),两组1年生存率差异为-0.03,其绝对值满足非劣效检验0.1的预设标准。TCPE两组的有效率相似(TC,63%;PE,69%)。但是PE组的疾病进展时间略微长些(log-rank P =0.02; 中位疾病进展时间:TC24.1周;PE组,25.1)。两种治疗方案的耐受程度相似。PE组Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率较高(PE84%TC59%),而TC组的Ⅲ~Ⅳ度贫血和血小板减少发生率比PE组高(TC:PE 38%/21%38%/23%)。TC组的肺癌症状评分(LCSS)在统计学上优于PE组,但是两组的差异太小并且其临床意义也无定论。结论:口服托泊替康/静注顺铂(TC)与传统的PE治疗方案对未治疗的广泛期小细胞肺癌有着相似的疗效和可耐受性。且口服托泊替康/静注顺铂(TC)可能会给病人带来更大的方便。 引言 大多数的小细胞肺癌(SCLC)患者都处于广泛期(ED-SCLC[1]。目前,依托泊甙-顺铂(PE)是广泛期小细胞肺癌的一线治疗方案。此治疗方案的III期临床试验表明病人中位生存期在8.4-10.2月之间,2年生存率大约为5%[2,3,5]。过去的十年里,对于小细胞肺癌的治疗进展不大。因此,我们急需找到一种更有效的治疗广泛期小细胞肺癌的方案。一项随机试验研究比较拓扑异构酶-I抑制剂伊立替康联合顺铂与依托泊甙联合顺铂(PE)治疗小细胞肺癌,由于试验中显示伊立替康联合顺铂组对生存有益而提前结束了试验。但另一个改变剂量的验证实验并没有证实伊立替康组对生存有益[]。两组的有效率、疾病进展时间、总生存期相似,伊立替康组病人的骨髓抑制较小[5]。托泊替康是一种喜树碱衍生物,也是拓扑异构酶-I抑制剂,被证实是单药治疗复发化疗敏感的小细胞肺癌的有效药物。疗效与环磷酰胺-多柔比星-长春新碱作用相似[6]。托泊替康联合顺铂作为一线药物治疗ED-SCLCII期临床研究的数据显示其有效率为60%-63%,中位生存期为8.0-9.6[78]。托泊替康联合顺铂治疗难治性和敏感性ED-SCLC的有效性也被其作为二线用药的II期临床试验所证实[9]托泊替康口服制剂已被开发,它比静注针剂更为方便。口服托泊替康单一制剂的最大耐受剂量为2.3mg/m2/d5day21天一疗程)[10]。剂量限制性毒性为Ⅳ度中性粒细胞减少,和静注针剂托泊替康相当。口服托泊替康对小细胞肺癌有效。在一项II期临床随机研究中,口服托泊替康和静注托泊替康对复发敏感小细胞肺癌治疗的中位生存期分别为32周和25[11]。在随后的III期临床研究中,其中位生存期分别为33周和35[12]。比较口服托泊替康与最佳支持治疗在治疗复发难治小细胞肺癌的三期临床研究中发现,口服托泊替康可以延长生存时间和改善生活质量[13]此项实验是一项开放式、随机的对比研究,用以比较口服托泊替康联合顺铂与传统一线治疗方案(依托泊甙联合顺铂)治疗未化疗ED-SCLC的有效性和安全性。  病人和方法病人的选择 实验病人选自31个国家的176临床试验中心,根据病人性别、一般状况(PS)、血清乳酸脱氢酶、国籍分层随机分组, 随机分配率为11。合格的病人都是经过组织学和细胞学证实的ED-SCLC。并且满足下列标准:年龄至少18岁、以前从来没有接受过化疗、东部肿瘤协作组ECOGPS2血红蛋白9.0g/dL,白细胞数≥3500/mm3,血小板100000/ mm3,中性粒细胞1500/mm3血清肌酸酐≤1.5 mg/dL,肌酐清除率≥60 mL/min,血胆红≤2.0 mg/dLAST,ALT,肝转移患者碱性磷酸酶≤5倍正常上限,无肝转移或者肝转移酶≤2倍正常上限,预计生存时间≥3月。以前接受过放疗的病人,但是24小时之内没有接受过放疗并且没有附加毒副作用的也允许入选。病人有中枢神经系统(CNS)转移症状,伴随或之前有其他肿瘤(经过充分治疗的皮肤基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌,子宫原位癌,局部低度恶性前列腺癌除外)、感染、严重的并存病、影响吸收的胃肠道疾病、正在接受环孢素治疗、过敏以及其他为所研究药物的禁忌症的疾病都除外。实验方法经过各个实验中心伦理审查委员会批准认可。每个病人给提供知情同意书。化疗方案化疗方案由口服托泊替康1.7mg/m2/d 1-5天联合静注顺铂60mg/m2/d 5天(TC方案组)与静依托泊甙100mg/m2/d 1-3天联合静注顺铂80 mg/m2/d 1天(PE方案组)两组构成。每21天为1疗程,完成4疗程或者比最优反应多2个疗程。顺应性根据治疗疗程结束后的服用胶囊总数来计算。根据各地用药原则对高致吐性化疗给予止吐剂进行预防。在早期50个晚期非小细胞肺癌病人的研究中,口服托泊替康(2.0 mg/m2 第1-5天)联合静注顺铂(75mg/m2 5天)导致3个病人因治疗死亡(6%[14]。这很可能和顺铂的剂量有关,因此我们在TC组降低了顺铂的剂量(60 mg/m2)。实验用托泊替康为胶囊样,内含盐酸托泊替康。记录用药依从性。实验开始时,托泊替康给予剂量为20mg/m2/d,然而,2个病人因肠炎有关的中性粒细胞减少而死亡。TC组另有5个病人死亡。2人死于中性粒细胞减少,1人死于脓胸及败血症,1个死于呼吸衰竭,1人死于腹主动脉瘤破裂。实验方案因此被修订,减少口服托泊替康的初始剂量至1.7 mg/m2,及时检测以便排除一般状况迅速恶化的病人或者处于临界线的病人。75名入选病人中,有40人接受了2.0 mg/m2/d剂量的口服托泊替康治疗。所有在修订初始托泊替康剂量之前入选的病人都排除在意向性处理(ITT)人群之外。增加入组病人以满足实验所需病例数。 治疗延迟和剂量修正     病人血清肌酐大于1.5 mg/dL,肌酐清除率小于50 mL/min,血红蛋白小于9.0g/dL,中性粒细胞小于1000/ mm3,血小板低于100,000/ mm3或有其他明显的非血液学毒副作用的病人将延迟治疗。延迟治疗过程中,每周检测病人各项指标。    依病人的耐受性,根据试验方案调整了病人用药剂量。减少剂量标准列在表1中。最小的口服托泊替康剂量为1.1 mg/m2/d,在这个剂量下延迟治疗超过2周的病人将退出实验。如果前一化疗周期没有出现Ⅱ度以上的毒性副作用,口服托泊替康剂量可以从0.3 mg/m2的大小逐步增加到最大剂量2.3 mg/m2/d。如果最大剂量的托泊替康可以耐受至少2个疗程(肌酐清除率60 mL/min,中性粒细胞减少≤Ⅰ度,其他毒性副作用≤Ⅱ度),那么顺铂的剂量可以增加至75 mg/m2
-1:药物剂量减低表
      减量
毒性             口服托泊替康          依托泊甙             顺铂     
血液学毒性   
中性粒细胞<500/mm3持续7天以上或伴有发热或感染0.3 mg/m2 每天25%不减量
中性粒细胞<1000/mm3持续大于21天以上0.3 mg/m2 每天25%不减量
血小板<25000/mm30.3 mg/m2 每天25%不减量
肾毒性   
肌酐清除率≥50 mL/min不减量不减量不减量
肌酐清除率40-49 mL/min不减量25%50%
肌酐清除率<40 mL/min治疗暂停,当肌酐清除率高于40 mL/min重新接受治疗治疗暂停,当肌酐清除率高于40 mL/min重新接受治疗治疗暂停,当肌酐清除率高于40 mL/min重新接受治疗
肌酐清除率<40 mL/min持续时间大于5退出实验退出实验退出实验
神经毒性   
Ⅱ度不减量不减量25%,如果神经毒性持续Ⅱ度,剂量减到初始剂量的50%,直到改善到<Ⅱ度
Ⅲ~Ⅳ给药时慎重给药时慎重暂停治疗,直到改善到≤Ⅱ度
Ⅲ~Ⅳ持续时间大于5退出实验退出实验退出实验
非血液学毒性   
≤Ⅱ度不减量
Ⅲ~Ⅳ(有脱发和呕吐的Ⅲ度病人除外)暂停治疗,直到症状改善到≤Ⅱ度,如果症状持续大于2周,则退出实验
 评估病人的基本情况评估包括病史、物理检查、心电图、肿瘤状态、一般状况、实验室检查。除此之外,每个病人需完成肺癌症状评分(LCSS)问卷[15.16]每个疗程之前,需做下列评估:病史、体格检查、LCSS、毒性副作用、一般状况、血常规、肿瘤临床评价。治疗期间,第891015天测血常规。在第15天或更早期进行血生化检查。每个疗程之前,由同一个医师对病人的肿瘤状态进行评价。两个疗程或者治疗结束时需对病人的疾病进行影像学评估。造血系统的毒副作用通过实验室检查来衡量。其他毒副作用通过相关检查报告来评估。研究的主要终点为总体生存率。次要终点包括1年生存率、有效率、起效时间、效应持续时间、疾病进展时间、生活质量、安全性。所有随机入组的病人在整个生存期内都接受观察。疾病有进展的病人每3个月评估一次。疾病治疗无进展的病人或接受二线药物治疗的病人每4周对一般状况、生活质量,影像学情况进行评估,直到疾病进展或最多至16周。然后每3个月评估一次。疑似进展的病人采用影像学手段进行确认。 统计方法 有效性的评估基于意向性处理人群,这包括所有在口服托泊替康减量后随机入组的病人。所有在口服托泊替康减量后至少接受过一次治疗的病人进行了安全性和生活质量评价。ITT(意向处理)人群中共552名患者死亡,设置0.05的显著性水准与90%的检验效能来比较TC组是否比PE组能够延长患者生存时间。需要的样本量为760名病人(每组380人),假设PE组的中位生存时间为8.6月(38%,一年生存率)、TC组的中位生存时间为11.3月(48%,一年生存率),招募时间为18个月,最大随访时间为30个月,失访率为8%对随机分组后随访大于1年的病人进行期中分析,这时大约是实验开始后的30个月(18个月招募期+12个月随访期)。采用Kaplan-Meier法对总生存率和其他事件相关数据(疾病进展时间、效应持续时间、起效时间)了进行分析。两组生存率和疾病进展时间采用双侧的log-rank检验进行比较。多变量分析采用Cox的比例风险回归模型。所有次要终点都用统计描述予以分析。除此之外,用logistics回归模型来评价总体有效率,包括治疗变量、分层因素。LCSS评分最初的分析采用的是hollen提出的计算曲线下面积的方法[16]。Wilcoxon排序检验来比较两组之间LCSS的差别。LCSS症状评分逆向,则0分代表死亡。没能完成每次随访的病人将退出实验。用随机回归系数来评估LCSS评分变化的速率。  结果病人20017月到20034月共入组784名病人,并随机分到TC组(n=389)和PE组(n=395)中。 两组的基线状况和癌症诱发因素都很匹配(表-2)。 
-2意向治疗人群基线值
TC                              PE                            (n=389)                       (n=395
基线值           病人数量           百分比%     病人数量           百分比%
性别
男                 309               79              311               79女                 80                21              84                21
年龄均数                       59.7                              59.6    标准差                     9.1                               9.6范围                       31-80                             28-80  
一般状态(PS0                   84              22                83              211                   252             65                262             662                   51              13                47              123                   1               <1                0               0缺省值              1               <1                3               <1
疾病状态局限期              3               <1                1               <1广泛期              386             99                394             100
实验前治疗情况任何实验前治疗      157             40                161             41手术治疗            146             38                149             38放射治疗            15              4                 19              5
乳酸脱氢酶(LDH<1.5ⅹ正常上限值     261            67                 249             63≥1.5ⅹ正常上限值    111            28                 116             29缺省值               17             4                  30              8
 给药 如果患者完成了至少1个周期的化疗或因病情发展或治疗无效而退出实验,便认为患者完成了此临床实验。表3列出了病人完成实验和退出实验的情况。TC组的中位疗程数为5(范围1-9),PE组的中位疗程数为6(范围1-8)。口服托泊替康的顺应率也比较高,有346名病人(90.8%)服用了处方托泊替康胶囊的90%TC组,托泊替康和顺铂减量分别共有107个疗程(7.9%)和19个疗程(1.4%)。PE组,依托泊甙和顺铂减量分别共有122个疗程(8.4%)和45个疗程(3.1%)。血液学毒性是导致托泊替康和依托泊甙减量的主要原因(分别占各组总疗程的7.1%6.5%)。顺铂减量主要由于非血液学的毒性(分别占TC组和PE组总疗程的0.9%1.7%)。有114个疗程(8.4%)的口服托泊替康剂量增加。 
-3 意向性处理人群实际实验数量表
 TC                               PE          (n=389)                       (n=395
病人数量        百分比%         病人数量        百分比%
完成实验人数          296             76              305              77
退出原因不良反应              56              14              40               10方案改变              2               <1              5                1失访                  0               0               5                1 其他原因              35              9               40               10总退出人数与比例      93              24              90               23
 延迟治疗占TC组总疗程的40.8%PE组的47.3%。血液学毒性造成TC组和PE组的延迟治疗大约为23.1%21.2%。因血液学毒性延迟治疗大于7天的疗程数量,TC组要略高些(TC:PE 7.7%:3.8%)。 有效性生存率和有效率在表4中已列出。两组的总生存率无统计学差异(p=0.48)(图1)。由于每组的死亡率不足20%,因此有截尾数据存在。TC-PE一年生存率的差异为-0.0395%可信区间为-6.53-6.47),其绝对值满足非劣效性检验0.1的预设标准。TCPE组病人在实验结束后继续接受治疗的比例分别为62%56%。两组的疾病进展时间(TTP)有统计学差异(图2; log-rank P=0.02), PE组较优。俩组在有效率方面没有统计学差异。PS 2的病人与PS 0-1的病人相比,TC组和PE组都趋向于低有效率和较短的生存期,但是这种趋势在TC更显著(表-5,表-6)。 毒性TC组的Ⅲ~Ⅳ度白细胞和中性粒细胞减少的发生率较低,而Ⅲ~Ⅳ度贫血和血小板减少发生率比PE组高(表-7)。TC组和PE组输入红细胞、血小板、促红细胞生成素的病人 
-4 意向性治疗人群治疗的有效性
TC                               PE                           (n=389)                       (n=395
病人数量        百分比%         病人数量        百分比%
生存中位生存期(周)           39.3                             40.3 95%CI                    37.4---42.4                       37.1---43.6一年生存率(%)             31                               3195%CI                    27%---36%                       27%---36%一年生存率差异                                -0.0395%CI                                     -6.53___6.47                                    
疗效完全缓解(CR)      25               6                21              5部分缓解(PR)      220              57               251             64总疗效(CR+PR)    245              63               272             6995%CI                    58%-68%                           64%-73%疾病稳定(SD)      40               10               47              12疾病进展(PD)      49               13               34              9中位有效期(周)           20.7                                22.1中位疾病进展时间(周)     24.1                                25.195%CI                    22.1-25.7                           24.1-26.9                     
  
-5 不同一般状况(PS)和年龄的生存时间
 年龄
<6565
TC               PEn=262)       (n=259TC               PEn=127)      (n=136
中位生存期(周)     39.9           42.9            38.0             36.495%CI              37.4-43.9         38.4-46.3        33.4-43.9         32.1-41.1
 PS
PS 0-1PS 2
TC               PEn=337)       (n=348TC               PEn=52)       (n=47
中位生存期(周)     42.3           42.3            20.9             29.695%CI              39.1-46.6         39.4-45.6        11.4-28.9         21.9-35.3
  
-6 不同一般状况(PS)和年龄的疗效
        年龄                        <65岁                               >65
 TC               PEn=262)        (n=259TC               PEn=127)        (n=136
数量    百分比    数量    百分比 数量    百分比    数量    百分比
完全缓解    14       5.3      14      5.4       11       8.7       7        5.1部分缓解    160      61.1     168     64.9      60       47.2      83       61.0总数        174      66.4     182     70.3      71       55.9      90       66.2
         一般状况(PS*)
 PS 0-1PS 2
TC               PEn=337)        (n=348TC               PEn=51)           (n=47
数量    百分比    数量    百分比数量    百分比    数量    百分比
完全缓解    22       6.5      19      5.5       3       5.9       2       4.3部分缓解    200      59.3     224     64.4      19      37.3      27      57.4总数        222      65.9     243     69.8      22      43.1      29      61.7
* 表示TC组有一名PS3的病人。此病人治疗后部分缓解。
               -1 Kaplan-Meier 分析意向治疗人群生存情况。TCPE 的总生存率风险比为1.0595%CI 0.904-1.236)。                -2 Kaplan-Meier 图分析意向治疗人群疾病进展时间。TCPE 的疾病进展时间风险比为1.1995%CI 1.027-1.383)。  
-7 修正后的意向治疗人群发生Ⅲ、Ⅳ度血液学毒副作用人数表
 事件程度TCPE
总人数       各项人数    百分比%总人数       各项人数    百分比%
白细胞减少   375                               3793度                      68         18                      143        384度                      44         12                      25         7
中性粒细胞减少       374                               3783度                      120        32                      99         264度                      99         26                      218        58
血小板减少   375                               3793度                      108        29                      64         17                        4度                      33         9                       22         6          
贫血         375                               3793度                      111        30                      60         164度                      31         8                       21         6
  
-8 修正后的意向治疗人群出现发热、感染、败血症的人数
 事件TC                              PE          (n=389)                       (n=395人数             百分比          人数            百分比
接近Ⅳ度中性粒细胞减少,且有发热或者感染* 16              4               37              10
败血症      16              4               8                2
* 排除败血症
  
-9 每组中非血液学毒副作用发生频率大于10%的人数
 毒副作用整体/Ⅳ度
TC               PE数量     百分比   数量     百分比TC               PE数量    百分比   数量     百分比
恶心       224       59      246       64       15        4      28       7呕吐       156       41      168       44       17        5      36       9腹泻       125       33      68        18       22        6      9        2厌食       109       29      96        25       14        4      2        <1脱发       93        24      153       40       4         1      17       4疲劳       81        21      90        23       10        3      14       4便秘       69        18      77        20       7         2      3        1虚弱       41        11      50        13       6         2      10       3眩晕       40        10      23        6        1        <1      3        1发热       40        10      37        10       5         1      9        2头痛       39        10      43        11       3         1      1        <1失眠       38        10      37        10       1        <1      1       < 1血肌酐升高19         5      46        12       1         1      1        < 1
 比例分别为(42.5% v21.9%,10.2% v 3.4%,2.6% v 0.8%)。两组Ⅳ度贫血和血小板减少的中位期为7天。TC组输入粒细胞集落刺激因子/巨噬细胞集落刺激因子的病人比例略低于PE组(7.6% v 10.5%)。     发热和感染的比率在表-8中列出。Ⅳ度白细胞减少病人两日内发生发热和感染比率,TC组(4.2% 1.1%化疗周期)PE组(9.7% 2.6%化疗周期)。非血液系统的毒副作用在表-9中列出。总的来说,两组常见的毒性反应为恶心、呕吐、厌食TC组的腹泻发生率较PE组高,33% 18%PE组的血肌酐增加和脱发比率较TC组高,比率分别为(12%5%),(40%24%)。严重不良反应发生率两组相似(TC33%PE29%)。因毒副作用致死的病人,TC组有10人(2.6%),PE组有7人(1.9%)。 生活质量曲线下面积(AUC)分析显示,PE组的较TC组略有改善,且差异有统计学意义(P=0.049)。PE组中位AUC值为60.55TC组为58.68。回归分析显示肺癌症状评分,PE组优于TC组。讨论     TC组和PE组的总生存期的差异没有统计学意义(P=0.48)。1年生存率差异的95%可信区间为(-6.53-6.47),且满足TC组对PE组的非劣效性检验(≤10%)。实验结束后两组病人接受治疗的比例也相似。尽管TC组的顺铂减量(60mg/m2 v 80 mg/m2),但1年生存率的非劣效性检验仍满足。两组的疾病进展时间(TTP)有统计学差异(log-rank P=0.02),PE组优于TC组。 两组中位TTP差异不大(1周),而且对三线治疗和生存产生影响。尽管PE组生活质量的数据稍优于TC组,但是差别非常小。  一项非小细胞肺癌的临床研究证实了LCSS评分由原来的10mm改变到25mm,且有临床意义[17]。因此此实验中LCSS评分改变很小的临床意义不是很清楚。总的来说,两种化疗方案有着相似的耐受性,但是其毒副作用不尽相同。PE组病人的脱发、血肌酐升高、Ⅲ~Ⅳ度白细胞和中性粒细胞减少发生率较高。TC病人的呕吐、Ⅲ~Ⅳ血小板减少、Ⅲ~Ⅳ贫血较常发生。两组毒副作用致死率相似。TC方案虽然不优于传统的PE方案,但是TCPE有着相似的有效性和耐受性。有研究指出,伊利替康联合顺铂与依托泊甙联合顺铂两种方案相比,伊利替康组并没有比依托泊甙更能延长生存期[25,26]总有效率,TC组(63%),PE组(68.9%),中位生存期,TC组(9.2月),PE组(9.4月)。有临床试验比较了静注托泊替康/顺铂与依托泊甙/顺铂治疗未治疗的小细胞肺癌(ED-SCLC)的有效率和中位生存期,分别为60%/63%8.0/9.6月。托泊替康作为一种拓扑异构酶-I抑制剂,在治疗小细胞肺癌中,与其他药物有着不同的作用机制。它与其他药物没有交叉毒性,是很好的联合药物。托泊替康与顺铂,卡铂,紫杉醇依托泊甙的两两组合均已有二期临床实验所研究[7,8,18-24]。这些方案都是有效的,有效率45%-100%,中位生存时间8.0-12.6月,1年生存率27%-80%。口服制剂可能会给某些病人的化疗实施带来便利,尤其是这种变换治疗方案且全是静注制剂的病人。总之,本研究证实了托泊替康在治疗小细胞肺癌的有效性,同时也证明了口服托泊替康联合顺铂的治疗方案与传统治疗方案在治疗未化疗ED-SCLC相比有着相似的有效性和耐受性。参考文献1. 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